A Dr. Nagy és Társai Kft. Vesztibuláris és pszichológiai kutatócsoportja (utódja a MH Központi Honvédkórház és a BM Központi Kórház kutatócsoportjának) évek óta tanulmányozza az egyensúlyozó rendszer viselkedését földi körülmények között, szimulált mikrogravitációban, valamint részt vállalt az űrutazások során rögzített adatok földi kiértékelésében.

A kutatócsoport a Magyar Űrkutatási Iroda K+F pályázati támogatásával 2006-ban is kutatásokat végez ebben a témakörben.

Mikor betegeinket streptomycinnel vagy gentamycinnel kell kezelni orvosi indikáció alapján, ellenőriznünk kell őket otoneurológiai tesztekkel, nevezetesen egyensúlyi- és audiológiai vizsgálatokkal. Minden fent említett beteg oralis (szájon keresztül alkalmazott) aminiglykozid terápiában részesült.

Az aminoglykozid antibiotikumok azok a gyógyszerek, amelyek amino-cukrokat tartalmaznak glykozid kötéssel. Polykationok és a polaritásuk részben felelős a farmakokinetikus tulajdonságokért, melyek az egész csoport tulajdonságaira jellemző. Például egyik sem szívódik fel adekvátan szájon keresztül alkalmazva. Mindegyik relatíve rendkívül gyorsan kiválasztódik normális veseműködés esetén.

Az aminoglikozidokat elsősorban fertőzések kezelésére használják, melyeket Gram-negatív baktériumok okoznak. Megakadályozzák a fehérjeszintézist a mikroorganizmusoknál. Az aminoglikozidok súlyos toxikus hatása a legfőbb akadály az alkalmazásuk során. A csoport valamennyi tagjára jellemző az ugyanazon toxicitási spektrum. A legsúlyosabb mellékhatásuk a VIII. agyidegen keresztül a hallás- és egyensúlyozás működését érintő károsodás, valamint a veseműködésre ható toxikus ártalom. 1943-ban már a streptomyces griseust izolálták, mely potenciális antimikrobiális anyag volt. Az új antibiotikumról, a streptomycinről készült első figyelemfelkeltő közleményt Schatz Bugie és Wakesman írta 1944-ben. Hamarosan kimutatták, hogy ez a szer gátolja a tuberculosis baktériumának növekedését.

A gentamycin egy széles spektrumú antibiotikum, mely az actinomycete mikromonospórából származik. Az első tanulmányokat és leírásokat Weinstein és munkatársai adták ki 1963-ban.

Minden aminoglikozid reverzibilis (visszafordítható), illetve irreverzibilis (vissza nem fordítható) vesztibuláris, cochleáris és vese toxicitást produkál. Ezek a mellékhatások nehezítik alkalmazásukat, megfelelő adagolásukat. A toxicitás csökkenthető megfelelően alkalmazott plazma-koncentráció ellenőrzéssel.

A kóros vesztibuláris- és hallásfunkció kialakulás követhető bármelyik típusú aminoglikozid származék alkalmazásakor. Mind állatkísérletek, mind embereknél történt alkalmazás során dokumentálták ezen szerek progresszív felhalmozódását a perilymphában és az endolymphában a belsőfülben. A felhalmozódás főleg akkor fordul elő, ha a plazmakoncentráció magas, és a keringésbe történő visszaáramlás lassú. Az aminoglikozidok felezési ideje 5-6-szor hosszabb a belsőfül folyadékaiban, mint a plazmában. A visszaáramlás ingadozik, amikor a szer plazmakoncentrációja alacsony szintet ér el, így az ototoxicitás sokkal nyilvánvalóbb azoknál a betegeknél, akiknél emelkedett gyógyszer plazmakoncentrációt találunk. Tehát, még egy egyszeri adag is okozhat cochleáris működési zavart, amikor a gyógyszer plazmakoncentrációja csúcson van.

Az ototoxicitás az aminoglikozidok progresszív pusztító hatására rendkívül módon érzékeny vesztibuláris vagy cochleáris érzéksejtek sérülését eredményezi. Amikor például a dózist emeljük, és a gentamycin folyamatos hatására van szükség, akkor a cochlea bázisa sérül, ahol a magas hangok érzékelése történik, mely sérülés felfelé haladhat a cochlea csúcsa felé, ahol a mélyebb hangok érzékelődnek. A talált szövettani elváltozások ellentétben állnak a cochleáris működéssel, és az akciós potenciál létrejöttével, mely a hangokra reagál, így az ototoxicitás biokémiai mechanizmusát még nem pontosan ismerjük. A belsőfül szembetűnő működési zavarának mértéke összefügg az elpusztult és sérült érzékelő szőrsejtek számával.

Az etacrynicsav (Uregyt) és a furosemide növelik az aminoglikozidok ototoxikus hatását. Azon betegek, akiknél korábbi halláscsökkenés volt tapasztalható, hajlamosabbak halláskárosodásra ezen anyagok alkalmazásakor.

Bár az aminoglikozidok képesek mind a cochleáris, mind a vesztibuláris működést befolyásolni, néhány előnyös toxicitás nyilvánvaló. A streptomycin és gentamycin főleg vesztibuláris hatásokat produkál.

A vesztibuláris toxicitás előfordulása különösen magas azon betegeknél, akik streptomycint kapnak. Közel 20% azoknak az aránya, akik 500 mg-ot kapnak naponta kétszer 4 héten keresztül, és akiknél klinikailag észlelt irreverzibils vesztibuláris károsodás alakult ki (Vilsonet A. 1984). Emellett majdnem a betegek75%-ában, akik 2 g streptomycint kaptak több, mint 60 napig, nystagmust és helyzeti bizonytalanságot mutattak.

A cochlea mérgezésének klinikai tünete a magas frekvenciájú fülzúgás, ami az első jele a meglévő ototoxicitásnak. Ha a gyógyszer adását nem függesztjük fel, a halláskárosodás néhány napon belül megjelenhet. A fülzúgás néhány naptól 2 hétig fennállhat a terápia felfüggesztése után. Mivel a magas hangok érzékelését veszítjük el először, az érintett egyén nem veszi észre a problémát, melyet csak gondos audiometriai vizsgálattal lehet felfedezni. Amennyiben a halláscsökkenés fokozódik, a mélyebb hangok érzékelése is kárt szenved, és ez kiterjed a mélyebb hangok, a beszéd frekvenciák területére is, így a beszédértés bonyolulttá válik.

A vesztibuláris toxicitás klinikai tünetei: intenzív fejfájás, mely 1-2 napig tart, mely megelőzheti egy labyrinthus kóros működési megjelenését. Ezt azonnal követi egy akut stádium, melyet hányinger, hányás, egyensúlyzavar követ és 1-2 hétig tart. Szembetűnő tünetek: szédülés álló helyzetben, a mozgás befelyezésének képtelensége ülő- és álló helyzetbeni kivitelezéskor vizuális segítség nélkül. A szemmozgás ellenőrzése a szemmozgatás végén zavart szenved, így a fókuszálás és olvasás bonyolulttá válik, pozitív Romberg-teszt és Unterberger-teszt és ritkán ingaszerű törzsmozgás, valamint spontán nystagmus a kirívó jelek. Az akut stádium hirtelen fejeződik be, és krónikus labyrintitis (belsőfül gyulladás) lép fel. Ekkor a tünetek kevésbé kifejezőek, amikor a beteg fekszik az ágyban, viszont sokkal kifejezőbbek, amikor megpróbál járni, vagy hirtelen mozdulatokat tenni. Ataxia (mozgászavar) a legkifejezettebben jellemző. A krónikus fázis kb. két hónapig tart. Ezt fokozatosan egy kompenzáló stádium veszi át, ez alatt a stádium alatt a tünetek lappangóak, csak akkor jelennek meg, amikor a szemeket becsukják. A labyrintus működés károsodásához történő alkalmazkodás a vizuális jelek és a deproprioceptív érzékelés (mely meghatározza a mozgást és a helyzetet) révén történik. Ez sokkal kifejezőbben érvényesül fiataloknál, mint öregeknél. Ez az alkalmazkodás lehet, hogy nem elégséges ahhoz, hogy eredményezzen egy magas fokú koordinációt, mely bizonyos foglakozásokhoz szükséges.

12-18 hónapra van szükség, hogy ebből a fázisból regenerálódjon az ember. A legtöbb betegnek maradandó károsodása van. Nincs specifikus kezelés a vesztibuláris működés elégtelenségére, viszont az aminoglikozidok használatának korai megszüntetése jótékony hatással lehet a szőrsejtek irreverzibilis károsodásának kivédésére.

Elvileg bármikor előfordulhat olyan súlyos fertőzéses állapot (pl.: baleset, szepszis, hashártyagyulladás, agyhártyagyulladás, stb.), amikor a bakteriológiai vizsgálat, valamint az antibiogram alapján a célzott antibiotikus kezeléshez aminoglikozid csoportba tartozó antibiotikumra van szükség. A beteg életének megmentése érdekében még az esetleges toxikus mellékhatás kockázatát is fel kell vállalni. Kellő körültekintéssel, szoros állapotkövetéssel ezen nem kívánt mellékhatások ma már ugyan ritkábban, de még mindig jelentkezhetnek.

Dr. Nagy Elemér
témavezető